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AMPHETAMINIQUES ANOREXIGENES HistoriqueL'histoire de la connaissance des effets secondaires graves de ces médicaments a débuté en Suisse... L'histoire de la connaissance des effets secondaires graves de ces médicaments a débuté en Suisse à la fin des années 60 où la mise sur le marché d'un de ces médicaments (l'aminorex, non commercialisé en France) a été suivie d'apparition rapide de cas d'hypertension artérielle pulmonaire primitive (H.T.A.P.). L'arrêt de commercialisation de ce médicament avait mis fin à cette "épidémie". Cette maladie est habituellement rare (incidence annuelle - nombre de nouveaux cas par an - de l'ordre de 1 sur 200 000 à 1 000 000 d'habitants) et d'origine inconnue. Elle se traduit par l'apparition plus ou moins rapide d'une dyspnée d'effort (essoufflement à l'effort). Le pronostic est sombre, nécessitant dans les cas les plus graves une greffe cœur-poumons. Néanmoins, dans certains cas secondaires à la prise d'un de ces médicaments, la maladie avait régressé à l'arrêt de celui-ci. Puis des cas isolés furent observés en Europe et aux U.S.A. mettant en cause la fenfluramine (Pondéral°) à partir de 1981 et la dexfenfluramine (Isoméride°) à partir de 1992. Une petite étude française rétrospective publiée en 1993 avait retrouvé une association entre la prise de fenfluramine pendant plus de 3 mois chez 20 % des patients atteints, ce qui motiva la réalisation d'une étude cas-témoin multicentrique européenne qui confirma l'association entre l'hypertension artérielle pulmonaire primitive et la prise d'anorexigènes. (surtout en cas de durée de traitement > 3 mois). Une enquête nationale de pharmacovigilance confirma ces données qui conduisit en 1995 l'Agence française du médicament à restreindre les indications de ces médicaments (amfépramone : Anorex°, Modératan Diffucap°, Préfamone°, Ténuate Dospan° ; clobenzorex : Dinintel°, fenfluramine : Pondéral° ; dexfenfluramine : Isoméride° ; fenproporex : Fenproporex action prolongée Deglaude° ; méfénorex : Incital°) au "traitement de seconde intention, après échec d'un traitement diététique adapté, d'obésité patente avec I.M.C. > 30" et à limiter la durée d'utilisation à 3 mois. (Avait été mis en cause également la phenmétrazine (Fringanor°), qui n'était dores et déjà plus commercialisée à cette époque). En 1996, le C.S.P. (comité européen des spécialités pharmaceutiques) en même temps qu'il confirmait ces recommandations notait qu'une durée de traitement supérieure à 3 mois ainsi que qu'un I.M.C. > 30 augmentait le risque d'H.T.A.P. Amusant d'ailleurs, vu la restriction d'indication réservant ces prescriptions justement aux patients avec I.M.C. > 30. En 1997, l'Agence française du médicament suspendait l'autorisation de mise sur le marché du fenfluramine (Pondéral°, Pondéral° Longue Action) et de la dexfenfluramine (Isoméride°) en raison d'atteintes graves des valves cardiaques observées aux U.S.A. chez des patientes traitées par dexfenfluramine (Isoméride°) seule ou le plus souvent par l'association entre ce médicament et la phentermine (qui n'était plus commercialisé en France mais l'avait été sous le nom de Linyl°). Ces femmes avaient un I.M.C. moyen de 37.9 et une durée moyenne de traitement de 11 mois (1 à 28). Cinq études échocardiographiques furent réalisées alors aux U.S.A. chez des patients traitées depuis au moins 6 mois montrèrent que 31.6 % des patients présentaient des anomalies au moins légères. En France, en 1998, l'Agence française du médicament déclarait "qu'aucun cas d'atteinte valvulaire isolée n'était rapportée". Cependant, il n'est pas exclu que des cas de valvulopathies liées aux anorexigènes aient été observées sans qu'on les ait rattachés à une prise d'anorexigènes. En effet, en Belgique, entre 1994 et 1997, quelques cas liés à la prise de fenfluramine (Pondéral°, Pondéral° Longue Action) et de la dexfenfluramine (Isoméride°) seules ou en association étaient rapportés. Ces atteintes des valves cardiaques (insuffisance mitrale, insuffisance aortique ou tricuspidienne) se traduisent aussi par une dyspnée d'effort (essoufflement à l'effort) pouvant évoluer vers une insuffisance cardiaque. A noter que certaines H.T.A.P. en apparence "primitives" auraient pu être secondaires à une valvulopathie de la valve pulmonaire. Le souffle, à l'auscultation cardiaque, est le maître symptôme, imposant le recours à l'échographie cardiaque qui permet le diagnostic. Le délai après l'arrêt du traitement, où le risque de développer une de ces maladies (valvulopathies ou H.T.A.P.) persiste, est inconnu ; néanmoins on peut raisonnablement dire prudemment qu'il aurait été au maximum de quelques mois (un an ?) ; sous réserve, bien-entendu, que des valvulopathies dont l'évolution ait été stoppée par l'arrêt du traitement ne soient présentes chez certaines patientes. Une simple auscultation, en l'absence de symptômes, devrait pouvoir rassurer celles-ci. En 1999, l'A.F.S.S.P.S. suspendait enfin l'A.M.M. de l'amfépramone (Anorex°, Préfamone Chronules°, Ténuate Dospan°, Modératan°), le clobenzorex (Dinintel°), le fenproporex (Fenproporex action prolongée Deglaude°) et le méfénorex. Tous ces problèmes n'empêchèrent pas les pouvoirs publics d'autoriser (dès 1998 aux U.S.A.) la mise sur le marché de la sibutramine (Sibutral°) appartenant à cette même classe pharmacologique : les dérivés amphétaminiques (dont fait partie l'extasy par exemple, ou des produits dopants utilisés par les sportifs de haut niveau dans les années 60 – 70 et qui coûtèrent la vie à certains) ; Là encore on autorisait la mise sur le marché d'un médicament sans aucun bénéfice prouvé qu'une perte de poids aléatoire et non durable, malgré des effets indésirables officiels tels que tachycardie, palpitations, augmentation de la pression artérielle, hypertension artérielle. Le texte officiel (dictionnaire Vidal°) mentionnait entre autres : "Modifications cardiovasculaires : une augmentation moyenne de 2-3 mmHg de la pression artérielle systolique/diastolique au repos et une augmentation moyenne de 3 à 7 batt/min de la fréquence cardiaque ont été observées. Des cas isolés d'augmentation plus importante de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque ne peuvent être exclus. Les augmentations cliniquement significatives de la pression artérielle et de la fréquence cardiaque surviennent généralement en début de traitement (au cours des 4 à 12 premières semaines de traitement). Elles imposent l'arrêt du traitement (cf Mises en garde/Précautions d'emploi)." Propos nuancés par ces termes : " la plupart des événements indésirables ont été observés en début de traitement (pendant les 4 premières semaines). Leur sévérité et leur fréquence de survenue ont diminué au cours du temps. En règle générale, ces effets n'ont pas présenté de caractère de gravité, n'ont pas entraîné l'arrêt du traitement et ont été réversibles." Pourtant, les signalements aux services de pharmacovigilance de plusieurs pays se multiplièrent, avec notamment des effets secondaires graves (3 infarctus de myocarde en Allemagne, 2 décès en Italie, 93 effets indésirables graves au Royaume Uni dont 2 décès, aux U.S.A. 143 cas d'arythmies cardiaques et 29 décès, en France 10 cas graves (angine de poitrine et tachycardie). Suite à ces signalements, l'A.F.S.A.P.S. prenait la décision de restreindre la prescription de ce médicament aux médecins endocrinologues, cardiologues et internistes hospitaliers seulement. Une mesure bien timide pour un médicament potentiellement dangereux et sans aucun intérêt démontré pour la santé. Cependant, ce triste feuilleton des anorexigènes n'est aujourd'hui pas encore terminé, puisqu'un rebondissement juridique est intervenu en novembre 2002, suite aux recours effectués par les laboratoires pharmaceutiques, grâce à leurs avocats : le tribunal européen de première instance, s'appuyant sur le fait qu'il n'y avait pas de nouvelles données décisives en 1999 - date à laquelle la commission européenne d'A.M.M. (autorisation de mise sur le marché) avait conclu que la balance bénéfice-risques des anorexigènes ne pouvait plus être considérée comme favorable, au vu de l'absence d'efficacité démontrée à long terme, et au vu des effets indésirables potentiellement graves – annulait la décision de la commission européenne du retrait de l'A.M.M. de 10 de ces médicaments. Une décision analogue a été prise le 28 janvier 2003 pour la fenfluramine (Pondéral°, Pondéral° Longue Action) et de la dexfenfluramine (Isoméride°), en raison de l'incompétence de la Commission (CPMP). Cependant, le Tribunal recommande la prudence. Tout en rappelant que selon la firme pharmaceutique, les études scientifiques prises en compte "ne démontraient pas l'existence d'un lien de causalité entre les la prise des substances considérées et la survenue des affections", il incite les Etats Membres à réévaluer le rapport bénéfices/risques avant d'accorder de nouvelles A.M.M." à la lumière des données scientifiques les plus récentes qui seront disponibles. La firme Servier (qui commercialisait l'Isoméride°) a annoncé qu'elle voulait "entreprendre une étude pour démontrer l'efficacité et la sécurité de ces médicaments". Les Etats Membres devront faire preuve d'une extrême circonspection quand ils réexamineront tous les éléments scientifiques de ce dossier, car dans le cas où ils ne le feraient pas et prenaient au final une décision hasardeuse, ce dossier pourrait devenir explosif. En effet, au Canada, la cour de Justice devait examiner fin février 2003 une affaire impliquant 155 000 personnes ayant déposé une plainte à l'encontre de Servier. En attendant, la Commission européenne a fait appel contre le premier arrêt du Tribunal et a annoncé dores et déjà qu'elle ferait appel contre le dernier. Affaire à suivre. Le Doc |
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